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Via di somministrazione
I batteri che causano la cistite si localizzano esclusivamente nelle vie urinarie, dove raggiungono concentrazioni molto elevate. Non è quindi necessario impiegare antibiotici per via parenterale (cioè intramuscolo o endovena) nel trattamento della cistite semplice.
Pertanto la via da preferire è quella orale (antibiotici per bocca)

Scelta dell ‘antibiotico/dose/intervallo

A partire da una presunta (se non si dispone di antibiogramma) o confermata (se si dispone di antibiogramma ) efficacia antibatterica, il farmaco da preferire deve soddisfare i seguenti requisiti:

• Stabilità e assorbimento gastro-intestinale
• Eliminazione significativa per via renale
• Scarsa biotrasformazione o metabolizzazione
• Assenza di attività su patogeni speciali
• Basso tasso di sviluppo di forme resistenti
• Relazione ottimale con la concentrazione idrogenionica dell’urina
• Spettro d’azione sugli uropatogeni
• Frequenza di somministrazione
• Massima tollerabilità e minima tossicità
• Basso costo. (se possibile)

Esaminiamo in dettaglio queste caratteristiche.
a) Stabilità e assorbimento gastro-intestinale
Talora si impiegano farmaci per via orale senza considerare che non sono stabili a pH acido (penicillina, carbenicillina) e sono degradati “in situ” a composti inattivi.
Ne consegue che queste sostanze si possono usare solo previa modificazione delle loro molecole in farmaci che siano attivi anche dopo somministrazione per via orale.
Un’altra condizione da tenere presente è quella di non utilizzare farmaci che per via orale hanno un assorbimento tanto scarso da non raggiungere livelli battericidi nell’urina (per es., degli aminoglucosidi e della colimicina, somministrati per os, ne viene assorbito solo lo 0,3-1%).
L’assorbimento di alcuni antibiotici è modificato dalla contemporanea assunzione di alimenti. L’ampicillina a digiuno si assorbe per il 40%, ma in presenza di alimenti questa percentuale scende al 20%. E logico quindi che si scelgano derivati (amoxicillina: 60-70% ZIMOX o AUGMENTIN)o esteri che non sono influenzati dalla loro presenza.
Le tetracicline (tetraciclina base, oxitetraciclina, dimetilcioro-tetraciclina, clortetraciclina) se ingerite con il latte formano composti non assorbibili per l’azione chelante degli ioni calcio; vanno quindi scelte quelle tetracicline il cui assorbimento non è modificato dagli alimenti e/o dalla presenza di ioni bivalenti (minociclina, doxiciclina).
Alcuni antibiotici come la fosfomicina (MONURIL) hanno un tetto massimo di assorbimento per via orale (1500 mg pro die) oltre il quale vengono eliminati con le feci producendo diarrea.
L’impiego di alcuni sali (fosfomicina calcica) o esteri (trometamolo) ha notevolmente migliorato questo inconveniente, restituendo all’impiego clinico un antibiotico che per la sua attività sull’E. coli, la somministrazione orale, l’elevata escrezione renale in forma attiva e l’a- tossicità è diventato di largo impiego nelle cistiti.

b) Eliminazione significativa per via renale
Qualunque farmaco una volta superata la barriera gastro-intestinale diffonde nel compartimento ematico per distribuirsi in parte ai tessuti e in parte per essere eliminato. Ovviamente si preferiranno antibiotici che abbiano un’eliminazione prevalente per via renale in forma attiva.
I macrolidi (eritromicina, josamicina, claritromicina, ecc.) e le lincosamine (clindamicina, lincomicina) hanno una clearance epatica molto superiore di quella renale (solo il 5-10% della dose somministrata viene eliminata per via renale); le tetracicline hanno una clearance epatica uguale o superiore a quella renale con l’eccezione della doxiciclina e della minociclina.
Fosfomicina, cefalexina, cefuroxima e la maggior parte dei fluorochinoloni sono esempi di antimicrobici con escrezione renale in forma attiva superiore al 90% della dose. (E QUESTI VANNO USATI)

c) Scarsa biotrasformazione o metabolizzazione
Gli antibiotici subiscono nell’organismo biotrasformazioni che danno luogo a metaboliti inattivi o meno attivi della sostanza madre. Questa metabolizzazione può interessare una piccola porzione di farmaco o la sua totalità.
E il caso del cloramfenicolo che viene assorbito bene, ha una buona clearance renale e tuttavia è metabolizzato nel fegato in larga misura (più del 90%) in un prodotto inattivo eliminato con l’urina.
I chinoloni si assorbono molto bene ma subiscono un complicato processo di biotrasformazione più accentuato in alcuni (acido nalidixico, acido oxolinico), scarso in altri (acido pipemidico). È evidente che il grado di metabolizzazione così come l’attività antibatterica e l’assorbimento intestinale influiscono sulla posologia, così che se per l’acido pipemidico saranno sufficienti 800 mg al dì, di acido nalidixico dovranno essere somministrati 4000 mg al dì. Anche i fluorochinoloni subiscono biotrasformazioni, taluni in proporzioni maggiori (norfloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, enoxacina), altri in misura trascurabile (<5%), tanto da venire classificati come “non metabolizzati” (es. levofloxacina).
Ciò nonostante, per entrambi i gruppi l’elevatissima attività antibatterica fa sì che nelle urine si riscontrino concentrazioni efficaci di farmaco anche con dosaggi uguali o addirittura inferiori a quelli dell’acido pipemidico (Paton, 1988).

d) Assenza di attività su patogeni speciali
L’attività selettiva di alcuni farmaci su patogeni particolari ci deve indurre al loro uso solo in casi selezionati, anche se presentano un certo grado di attività su parte degli uropatogeni. Per esempio la rifampicina, che ha una riconosciuta ed importante attività antitubercolare, può essere utilizzata in altre infezioni solo in casi selezionati (infezioni da stafilococchi e clamidie). La nitrofurantoina possiede una notevole attività su E. coli, discreta su Klebsiella e nulla su E mirabilis, ma ha una buona attività sui gram positivi.
Questa caratteristica la rende una possibile alternativa nelle infezioni da Enterococco ed in pazienti allergici all’ampicillina/amoxicillina.

e) Basso tasso di sviluppo di forme resistenti
Vi sono uropatogeni che sono costantemente resistenti a certi farmaci (es. E. coli alla penicillina, che quindi non ha alcuna efficacia in queste infezioni); altri antibiotici inducono la formazione di enzimi idrolizzanti normalmente presenti in forma non espressa nei batteri o, in alternativa, questi mostrano un adattamento metabolico che rende inutile l’attività del farmaco.
Il genere Klebsiella ad esempio possiede una penicillinasi che, nella maggior parte dei casi, si traduce in una resistenza all’antibiogramma verso ampicillina e amoxicillifla a volte però il batterio può dimostrarsi sensibile in vitro a questi farmaci ma dopo una-due dosi gli stessi inducono la derepressione dell’enzima idrolizzante che rende inefficace il farmaco in vivo.
Recentemente, è stata riportata a livello internazionale una elevata incidenza di resistenze di E. coli a cotrimossazolo, con percentuali variabili dal 15% al 30% (Kahlmeter, 2000).
Chinoloni e fluorochinoloni hanno un medesimo meccanismo d’azione (inibizione della DNA girasi batterica) e finora i casi di resistenza descritti sono molto rari.

f. Relazione ottimale con la concentrazione idrogenionica dell’urina
La maggior parte degli antibiotici possiede un pH detto ottimale, al di sotto e al di sopra del quale perdono efficacia. Anche gli agenti infettanti hanno un pH ottimale di accrescimento al di sopra e al di sotto del quale la velocità di replicazione diminuisce. Esperimenti in vitro con tre tra i più frequenti uropatogeni, hanno dimostrato che l’accrescimento è massimo a pH 6,5-7,5.
Se si adegua il pH urinario, mediante acidificazione o alcalinizzazione, al pH ottimale per l’antibiotico scelto, ma ben distinto dal pH ottimale per la crescita dei microrganismi, si ottiene un’azione terapeutica sinergica.

Tra i farmaci acidificanti si utilizzano soprattutto la metionina (8-12 g/die in 4 dosi) VIRRITAB CPR 1 CPR OGNI 12 ORE PER 20 GIORNI e l’acido ascorbico (2-4 g/die in 4 dosi); tra gli alcalinizzanti i più impiegati sono il bicarbonato di Na (15 g/die in 4-6 dosi), il fosfato disodico (1-2 g/die in forma di sciroppo) e l’acetazolamide (250-500 mg/12h).

g) Spettro di azione sugli uropatogeni
Il rispetto dei precedenti requisiti limita il numero dei farmaci adatti al trattamento orale delle cistiti semplici. L’ultima parola spetta all’antibiogramma ma talora questo esame non è disponibile oppure il medico decide di cominciare subito la terapia senza attenderne l’esito. Sarà allora utile conoscere quali sono gli antibiotici orali che presentano la maggiore attività nei confronti degli uropatogeni più comuni.

h) Massima tollerabilità e minima tossicità
In generale la tollerabilità e la tossicità di un farmaco sono in relazione diretta con la dose. E quindi fondamentale scegliere il farmaco che, nell’ambito di un gruppo con uguali caratteristiche, ottiene gli stessi risultati a dosi inferiori.
In altri casi si possono produrre effetti collaterali, anche gravi, attribuibili a certe caratteristiche fisico-chimiche di solubilità delle molecole antibatteriche. I sulfamidici che contengono cotrimossazzolo sono insolubili a pH acido (< 6) e acida è l’urina contenuta nel tubulo renale. In condizioni di ipodiuresi (alte temperature, scarsa ingestione di liquidi negli anziani) si produce la cristallizzazione dei sulfamidici con la particolarità di formare aggregati che possono ostruire i tubuli con conseguente insufficienza renale acuta. Per evitare questo si deve raccomandare ai pazienti ad alto rischio l’assunzione di abbondanti liquidi o di bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine.

i) Frequenza di somministrazione
E noto come l’adesione del paziente alla terapia aumenti riducendo la frequenza di somministrazione dell’antibiotico.
Le più recenti molecole, quali levofloxacina (levoxacin -tavanic ), dotate di una cinetica che consente la monosomministrazione giornaliera, permettono di ottimizzare questo aspetto fondamentale ai fini dell’efficacia terapeutica.

l) Durata del trattamento
Uno dei punti più controversi nella patologia infettiva è quello che si riferisce alla durata del trattamento antibioijco. Le alte concentrazioni di antibiotico che si possono raggiungere nelle urine sono state motivo del formarsi di diverse opinioni al proposito.

m) Trattamento con dosi multiple
Il trattamento convenzionale dell’infezione urinaria non complicata consisteva fino ad alcuni anni orsono nell’assunzione di un antibiotico per via orale per 7-14 giorni.
Tuttavia l’esperienza clinica indica che nella maggioranza dei casi le colture di controllo realizzate dopo tre giorni di terapia sono negative e la sintomatologia scompare già al secondo giorno, talora anche prima. Allo stesso modo si è dimostrato che periodi più corti di trattamento (giacchè molte pazienti abbandonano la terapia non appena si sentono meglio) hanno come conseguenza un uguale numero di guarigioni senza aumento di recidive. Studi controllati hanno dimostrato medesimi risultati impiegando amoxicillina per 3 o 10 giorni, così come dosi preventive post coito . E già stata ricordata la tendenza della cistite semplice alla guarigione spontanea; Tuttavia l’elevato potere battericida e la migliorata capacità di concentrazione nelle urine dei nuovi antibiotici, hanno permesso di rivedere il concetto di durata della terapia. L’idea attualmente accettata è che la cistite semplice possa risolversi con un trattamento antibiotico di 3 giorni a partire dal sospetto diagnostico (senza antibiogramma) (EAU Guidelines 2001).
b) Terapia antibiotica breve (3 giorni)
In generale, i risultati sono stati positivi con tutti i farmaci impiegati. Il cotrimossazolo ha permesso di ottenere la guarigione nell’80-90% delle cistiti semplici ed un ciclo breve di terapia è risultato efficace quanto uno protratto per 7-10 giorni, mentre l’incidenza degli effetti collaterali aumenta significativamente se la durata della terapia supera i 3 giorni (Norrby, 1990). Recentemente, tuttavia, l’efficacia del cotrimossazolo, come già ricordato, è stata inficiata da una elevata incidenza di resistenze da parte di E. coli. Negli anni scorsi è stata utilizzata con successo l’amoxicillina (lg ogni 12 ore) ma attualmente più del 30% dei patogeni responsabili di infezioni urinarie ambulatoriali sono divenuti resistenti. Associata ad un inibitore della beta-lattamasi, come l’acido clavulanico, l’amoxicillina ha recuperato il proprio spettro di attività antibatterica. La cefalexina alla dose di 1 g due volte al giorno è efficace solo in poco più della metà delle pazienti dopo 3 giorni di terapia (resta tuttavia un antibiotico da tener presente perché è di sicuro impiego nelle donne in gravidanza). La nitrofurantoina, soprattutto nella forma macrocristallina, ha dato ottimi risultati con scarsi effetti collaterali e rappresenta nelle infezioni da Enterococco una efficace alternativa terapeutica nelle pazienti allergiche alle beta-lattamirie. Un ruolo terapeutico di primo piano rivestono i fluorochinoloni, con elevate percentuali di successo (Inter-Nordic UTI Study Group, 1988; Hooton, 1991). Tra questi le molecole più recenti ad escrezione prevalentemente renale, quale levofloxacina, garantiscono una completa copertura in termini di spettro antibatterico grazie all’ampliamento dell’attività ai patogeni gram positivi, consentendo di ottenere il 100% di successo clinico dopo 3 giorni di terapia, ed assicurando al contempo una buona tollerabilità (Davis, 1994).